1. IME LEKA
Hemomycin®, 500 mg, film tablete
INN: azitromicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 film tableta sadrži 500 mg azitromicina (u obliku azitromicin, dihidrata)
Za listu pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugle, bikonveksne film tablete svetlo sivo-plave boje, na prelomu bele do skoro bele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lek Hemomycin je indikovan u terapiji sledećih infekcija kada su uzročnici infekcija osetljivi na azitromicin (videti odeljak 5.1.):
- infekcije gornjih disajnih puteva: faringitis/tonzilitis, sinuzitis, otitis media,
- infekcije donjih disajnih puteva: akutna egzacerbacija hroničnog bronhitisa, vanbolnički stečena pneumonija,
- infekcije kože i potkožnog tkiva: umereni oblik acne vulgaris, erythema migrans (prvi stadijum lajmske bolesti), erizipel, impetigo i piodermija,
- polno prenosive bolesti: nekomplikovani uretritis/cervicitis izazvan bakterijom Chlamydia trachomatis
- infekcije želuca i dvanaestopalačnog creva uzrokovane bakterijom Helicobacter pylori,
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o odgovarajućoj upotrebi antibiotika.
4.2. Doziranje i način primene
Doziranje
Odrasli, uključujući starije osobe i decu telesne mase > 45 kg
U lečenju infekcija gornjih i donjih disajnih puteva, kao i infekcija kože i mekih tkiva (osim erythema migrans) ukupna doza azitromicina iznosi 1500 mg, a daje se tokom 3 uzastopna dana (500 mg jedanput dnevno).
U lečenju umerenog oblika acne vulgaris preporučuje se da se ukupna doza od 6 g propiše na sledeći način: jedna tableta od 500 mg jedanput dnevno tokom 3 dana, a nakon toga nastaviti lečenje s tabletom od 500 mg jednom nedeljno tokom sledećih 9 nedelja. U drugoj nedelji lečenja dozu treba uzeti nedelju dana nakon prve uzete tablete, a sledećih 8 doza treba uzeti u vremenskim razmacima od 7 dana.
U lečenju erythema migrans ukupna doza azitromicina iznosi 3 g, a trebalo bi je propisati na sledeći način: 1 g prvog dana (2 tablete po 500 mg), a zatim po 500 mg od drugog do petog dana jedanput dnevno.
U lečenju nekomplikovanih polno prenosivih bolesti (uretritis, cervicitis) izazvanih bakterijom Chlamydiom trachomatis doza iznosi 1 g i ona se primenjuje kao pojedinačna dnevna doza.
U lečenju infekcija želuca i dvanaestopalačnog creva izazvanih bakterijom H. pylori doza iznosi 1 g na dan, u kombinaciji sa antisekretornim lekom i ostalim lekovima, prema odluci lekara.
Kod starijih pacijenata se može koristiti isti opseg doza kao i kod odraslih. S obzirom da stariji pacijenti mogu imati proaritmijska stanja, poseban oprez se preporučuje zbog rizika od nastanka srčanih aritmija i torsades de pointes (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Lek Hemomycin, film tableta, se može primenjivati samo kod dece telesne mase veće od 45 kg i tada treba koristiti uobičajenu dozu za odrasle. Kod dece lakše od 45 kg mogu se koristiti drugi farmaceutski oblici azitromicina, npr. suspenzije.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega: nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega (GFR 10 – 80 mL/min). Potreban je oprez prilikom primene azitromicina kod bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 10 mL/min) (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blago do umereno oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 4.4).
S obzirom da se azitromicin metaboliše u jetri i izlučuje putem žuči, lek se ne sme davati bolesnicima sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod ovih bolesnika nisu sprovedena ispitivanja sa azitromicinom.
Način primene
Lek Hemomycin, film tablete, se primenjuju u vidu jedne dnevne doze. Tablete treba progutati cele.Lek se može primenjivati nezavisno od obroka.
4.3. Kontraindikacije
Azitromicin je kontraindikovan kod pacijenata preosetljivih na azitromicin, drugi makrolidni ili ketolidni antibiotik, eritromicin ili na bilo koju pomoćnu supstancu u leku (videti poglavlje 6.1 Lista pomoćnih supstanci).
4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Kao i pri upotrebi eritromicina i drugih makrolida, retko su zabeležene ozbiljne alergijske reakcije, uključujući angioneurotski edem i anafilaksu (retko fatalne), dermatološke reakcije uključujući akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu
nekrolizu (TEN) (retko fatalnu) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Neke od ovih reakcija izazvale su rekurentne simptome i zahtevale su dužu opservaciju i lečenje. Ukoliko se javi alergijska reakcija, treba prekinuti sa primenom leka i preduzeti odgovarajuću terapiju. Lekari treba da budu svesni da po prestanku simptomatske terapije može doći do ponovne pojave alergijskih simptoma.
S obzirom da je jetra glavni put eliminacije azitromicina, azitromicin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre. Prijavljeni su slučajevi fulminantnog hepatitisa koji potencijalno vodi do životno ugrožavajuće insuficijencije jetre (videti poglavlje 4.8 Neželjena dejstva). Moguće je da su neki od ovih pacijenata već imali oboljenje jetre ili su uzimali neki drugi hepatotoksični lek.
U slučajevima kada se jave znaci i simptomi disfunkcije jetre kao što su brz razvoj astenije udružene sa pojavom žutice, tamna prebojenost urina, sklonost ka krvarenju ili hepatička encefalopatija treba sprovesti funkcionalna ispitivanja/analize jetre. Primenu azitromicina treba prekinuti ako dođe do poremećaja funkcije jetre.
Kod pacijenata lečenih ergot derivatima, ergotizam može biti izazvan istovremenom primenom nekih makrolidnih antibiotika. Nema poznatih podataka o mogućnostima interakcije između ergot derivata i azitromicina. Međutim, zbog teoretske mogućnosti ergotizma, azitromicin i ergot derivate ne treba istovremeno primenjivati.
Kao i prilikom primene bilo kog antibakterijskog leka, neophodno je praćenje pojave superinfekcije uzrokovane neosetljivim mikroorganizmima (gljivicama (Candida Albicans)).
Kod primene skoro svih antibiotika, uključujući azitromicin prijavljena je dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile (CDAD), i po težini se može kretati od blage dijareje do fatalnog kolitisa. C. difficile produkuje toksine A i B koje doprinose razvoju CDAD. Hipertoksin koje produkuju vrste C. difficile uzrokuju morbiditet i mortalitet, s obzirom da ove infekcije mogu biti rezistentne na antimikrobnu terapiju i mogu zahtevati kolektomiju. Pojava CDAD se mora uzeti u obzir kod svih pacijenata kod kojih se javi dijareja nakon upotrebe antibiotika. Neophodno je pažljivo uzeti anamnestičke podatke s obzirom da je prijavljeno da se CDAD javlja i nakon više od dva meseca posle primene antibiotika. Treba uzeti u obzir prekid terapije azitromicinom i primenu specifične terapije za C. difficile.
Kod bolesnika sa teškim oštečenjem funkcije bubrega (glomerularna filtracija < 10 mL/min), zabeleženo je povećanje sistemske izloženosti za 33%.
Produžena srčana repolarizacija i QT interval, koji su udruženi sa rizikom od srčane aritmije i torsades de pointes, zabeleženi su tokom terapije makrolidima. Slični efekti azitromicina se ne mogu u potpunosti isključiti kod pacijenata sa povećanim rizikom od produžene srčane repolarizacije (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva); zbog toga je neophodan oprez kod lečenja sledećih pacijenata:
sa kongenitalnim ili dokazanim produženim QT intervalom
koji su trenutno na terapiji drugim aktivnim supstancama (za koje se zna da produžavaju QT interval, kao što su antiaritmici klase IA (hinidin i prokainamid) i klase III (dofetilid, amiodaron i sotalol), cisaprid i terfenadin; antipsihotici kao što je pimozid; antidepresivi kao što je citalopram; i fluorohinoloni kao što su moksifloksacin i levofloksacin
sa elektrolitnim disbalansom, posebno u slučaju hipokalemije i hipomagnezemije
sa klinički relevantnom bradikardijom, srčanom aritmijom ili teškom srčanom insuficijencijom.
Kod pacijenata koji dobijaju azitromicin prijavljeno je pogoršanje simptoma miastenije gravis i novi početak miasteničnog sindroma (videti odeljak 4.8).
Streptokokne infekcije: Penicilin je obično lek prvog izbora pri lečenju faringitisa/tonzilitisa izazvanih sa Streptococcus pyogenes, kao i u profilaksi akutne reumatske groznice. Uopšteno, azitromicin je efikasan protiv streptokoka u orofarinksu, ali ne postoje podaci koji bi pokazali efikasnost azitromicina u prevenciji akutne reumatske groznice.
Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene azitromicina u prevenciji ili terapiji MAC (Mycobacterium avium complex) kod dece.
4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Antacidi
U jednoj farmakokinetičkoj studiji efekata istovremene primene antacida i azitromicina, nisu zabeleženi bilo kakvi efekti na ukupnu biološku raspoloživost, iako je maksimalna koncentracija u serumu bila smanjena za 25%. Kod pacijenata kojima je propisana terapija azitromicinom i antacidima, ove lekove ne treba primenjivati istovremeno.
Cetirizin
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena 5-dnevna primena azitromicina i cetirizina u dozi od 20 mg u ravnotežnom stanju nije dovela do farmakokinetičkih interakcija kao ni do značajnih promena QT intervala.
Didanozin (Dideoksinozin)
Istovremena primena 1200 mg azitromicina i 400 mg/dan didanozina kod 6 HIV-pozitivnih ispitanika nije imala uticaj na farmakokinetiku didanozina u ravnotežnom stanju, u poređenju sa placebom.
Digoksin i Kolhicin (supstrati P-glikoproteina): postoje izveštaji da istovremena primena makrolidnih antibiotika uključujući azitromicin sa supstratima P-glikoproteina kao što su digoksin i kolhicin dovodi do porasta nivoa supstrata P-glikoproteina u serumu. Zbog toga, ako se azitromicin i supstrati P-glikoproteina kao što je digoksin primenjuju istovremeno, treba uzeti u obzir mogući porast serumske koncentracije digoksina. Kliničko praćenje, i ukoliko je moguće praćenje nivoa digoksina u serumu je potrebno tokom terapije sa azitromicinom kao i nakon prekida terapije.
Zidovudin
Pojedinačna doza od 1000 mg zidovudina i višestruka primena 1200 mg ili 600 mg azitromicina je imala slabe efekte na farmakokinetiku u plazmi ili bubrežnu eliminaciju zidovudina ili njegovog metabolita glukuronida. Međutim, primena azitromicina je povećala koncentraciju fosforilisanog zidovudina, klinički aktivnog metabolita, u mononuklearnim ćelijama periferne krvi. Klinički značaj ovog nalaza nije jasan, ali on može biti koristan za pacijente.
Azitromicin ne stupa u značajnu interakciju sa hepatičkim sistemom enzima P450. Ne smatra se da podleže farmakokinetskoj interakciji koja se može videti sa eritromicinom i ostalim makrolidima. Indukcija ili inaktivacija hepatičkog citohroma P450 putem citohrom-metaboličkog kompleksa se ne dešava sa
azitromicinom.
Ergot derivati
Zbog teoretske mogućnosti pojave ergotizma, ne preporučuje se istovremena upotreba azitromicina sa derivatima ergotamina (videti odeljak 4.4).
Sprovedene su farmakokinetičke studije azitromicina sa sledećm lekovima koji podležu metabolizmu pod dejstvom citohroma P450.
Atorvastatin
Istovremena primena atorvastatina (10mg dnevno) i azitromicina (500mg dnevno) nije menjala koncentraciju atorvastatina u plazmi (bazirano na ispitivanju inhibicije HMG CoA – reduktaze). Ipak, u postmarketinškom periodu zabeleženi su slučajevi rabdomiolize kod bolesnika koji su uzimali azitromicin sa statinima.
Karbamazepin
U studiji farmakokinetičke interakcije kod zdravih dobrovoljaca, nije uočen znčajan efekat na vrednosti karbamazepina u plazmi ili njegovih metabolita kod pacijenata koji su primali istovremeno azitromicin.
Cimetidin
U farmakokinetičkoj studiji koja je ispitivala efekte primene jedne doze cimetidina, 2 sata pre azitromicina, na farmakokinetiku azitromicina, nisu uočene promene u farmakokinetici azitromicina.
Oralni antikoagulansi tipa kumarina
U studiji farmakokinetičke interakcije, azitromicin nije menjao antikoagulantne efekte varfarina primenjenog u vidu pojedinačne doze od 15 mg kod zdravih dobrovoljaca. U post-marketinškom periodu dobijeni su izveštaji o pojačanom antikoagulantnom efektu nakon istovremene primene azitromicina i oralnih antikoagulanasa tipa kumarina. Iako uzročna povezanost nije utvrđena, treba obratiti pažnju na praćenje protrombinskog vremena kada se azitromicin primenjuje kod pacijenata koji primaju oralne antikoagulanse tipa kumarina.
Ciklosporin
U farmakokinetičkoj studiji sa zdravim dobrovoljcima koji su primali 500 mg/dan oralne doze azitromicina tokom 3 dana a zatim jednu dozu od 10 mg/kg/dan ciklosporina, Cmax i PIK0-5 vrednosti ciklosporina bile su značajno povišene. Zbog toga je potreban oprez pre razmatranja upotrebe ova dva leka istovremeno. Ako je
istovremena primena neophodna, potrebno je pratiti vrednosti ciklosporina i u skladu sa tim korigovati dozu.
Efavirenz
Istovremena primena pojedinačne doze azitromicina od 600mg i 400 mg efavirenza dnevno tokom 7 dana nije dovela do klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija.
Flukonazol
Istovremena primena pojedinačne doze od 1200 mg azitromicina nije menjala farmakokinetiku pojedinačne doze flukonazola od 800 mg. Ukupna izloženost i poluvreme eliminacije bilo je nepromenjeno pri istovremenoj primeni flukonazola, međutim, uočeno je klinički beznačajno smanjenje Cmax (18%) azitromicina.
Indinavir
Istovremena primena pojedinačne doze od 1200 mg azitromicina nije imala statistički značajan efekat na farmakokinetiku indinavira primenjenog 3 puta na dan po 800 mg tokom 5 dana.
Metilprednizolon
U studiji farmakokinetičke interakcije kod zdravih dobrovoljaca, azitromicin nije imao značajan efekat na farmakokinetiku metilprednizolona.
Midazolam
Kod zdravih dobrovoljaca istovremena primena azitromicina 500 mg/dan tokom tri dana nije uzrokovala značajne kliničke promene u farmakokinetici i farmakodinamiji midazolama primenjenog u pojedinačnoj dozi od 15 mg.
Nelfinavir
Istovremena primena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira u ravnotežnom stanju (750 mg tri puta dnevno) je dovela do porasta koncentracije azitromicina. Nisu uočeni klinički značajna neželjena dejstva i nije bilo potrebno prilagođavanje doze.
Rifabutin
Istovremena primena azitromicina i rifabutina nije uticala na serumske koncentracije bilo koja od ova dva leka.
Neutropenija je uočena kod ispitanika na istovremenoj terapiji azitromicina i rifabutina. Iako je neutropenija bila povezana sa primenom rifabutina, nije utvrđena uzročna povezanost sa kombinacijom sa azitromicinom (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva).
Sildenafil
Kod normalnih zdravih muških dobrovoljaca, nije bilo dokaza o uticaju azitromicina (500 mg/dan, tokom 3 dana) na vrednosti PIK i Cmax sildenafila ili njegovih glavnih cirkulišućih metabolita.
Terfenadin
U farmakokinetičkim studijama nisu pronađeni dokazi o interakciji između azitromicina i terfenadina. Prijavljeni su retki slučajevi u kojima se ne može u potpunosti isključiti mogućnost ove interakcije, međutim, nije bilo specifičnih dokaza da se ovakva interakcija desila.
Teofilin
Nema dokaza o klinički značajnoj farmakokinetičkoj interakciji pri istovremenoj primeni azitromicina i teofilina kod zdravih dobrovoljaca.
Triazolam
Kod 14 zdravih dobrovoljaca, istovremena primena azitromicina 500 mg prvog dana i 250 mg drugog dana sa 0,125 mg tiazolama drugog dana nije imala značajne efekte na bilo koji farmakokinetički parametar triazolama u poređenju sa triazolamom i placebom.
Trimetoprim/sulfametoksazol
Istovremena primena trimetoprim/sulfametoksazola (160 mg/800 mg) tokom 7 dana sa azitromicinom 1200 mg sedmog dana nije imala značajan efekat na maksimalne koncentracije, ukupnu izloženost ili urinarnu ekskreciju bilo trimetoprima ili sulfametoksazola. Koncentracije azitromicina u plazmi bile su slične onima koje su viđene u drugim studijama.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema adekvatnih i kontrolisanih ispitivanja kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama su pokazala da azitromicin prolazi kroz placentu, ali nisu uočeni teratogeni efekti. Sigurnost primene azitromicina nije potvrđena, pa azitromicin treba koristiti tokom trudnoće samo ako korist nadmašuje rizik.
Dojenje
Zabeleženo je da se azitromicin izlučuje u majčino mleko, ali nisu sprovedena adekvatna farmakokinetska i kontrolisana klinička ispitivanja kod dojilja.
Plodnost
U ispitivanjima plodnosti na pacovima zabeležene su smanjene stope trudnoće nakon primene azitromicina.
Nije poznat značaj tih nalaza za ljude.
4.7. Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Moguć je razvoj neželjenih dejstava kao što su delirijum, halucinacije, vrtoglavica, somnolencija, sinkopa,
konvulzije, koje mogu uticati na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U tabeli ispod navedena su neželjena dejstva zabeležena iz iskustva kliničkih ispitivanja i post-marketinškog
praćenja prema sistemima organa i učestalosti. Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim
podacima o učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do < 1/100);
retka (≥1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na
osnovu raspoloživih podataka).
Neželjena dejstva koja su moguće ili verovatno povezana sa azitromicinom na osnovu iskustva
kliničkih studija i post-marketinškog praćenja:
Infekcije i infestacije
Povremeno
Kandidijaza, vaginalna infekcija,
pneumonija, gljivična infekcija,
bakterijska infekcija, faringitis,
gastroenteritis,
respiratorni poremećaj, rinitis,
oralna kandidijaza
Nepoznate učestalosti
Pseudomembranozni kolitis
(videti odeljak 4.4)
Poremećaji krvi i limfnog
sistema
Povremeno
Leukopenija, neutropenija,
eozinofilija
Nepoznate učestalosti
Trombocitopenija, hemolitička
anemija
Imunski poremećaji
Povremeno
Angioedem, preosetljivost
Nepoznate učestalosti
Anafilaktička reakcija (videtiodeljak 4.4)
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno
Anoreksija
Psihijatrijski poremećaji
Povremeno
Nervoza, nesanica
Retko
Agitacija
Nepoznate učestalosti
Agresivnost,anksioznost,derilijum, halucinacije
Poremećaji nervnog sistema
Često
Glavobolja
Povremeno
Vrtoglavica, somnolencija,parestezija, disgeuzija
Nepoznate učestalosti
Sinkopa, konvulzije, hipoestezija,psihomotorna hiperaktivnost,anosmija, ageuzija, parosmija,miastenija gravis (videti odeljak4.4)
Poremećaji oka
Povremeno
Oštećenje vida
Poremećaji uha i centra za ravnotežu
Povremeno
Poremećaji uha, vrtoglavica
Nepoznate učestalosti
Oštećenje sluha uključujući gluvoću i/ili tinitus
Kardiološki poremećaji
Povremeno
Palpitacije
Nepoznate učestalosti
Torsades de pointes (videtiodeljak 4.4), aritmija (videtiodeljak 4.4) uključujućiventrikularnu tahikardiju,produženje QT intervala uelektrokardiogramu (videti deo4.4)
Vaskularni poremećaji
Povremeno
Naleti vrućine
Nepoznate učestalosti
Hipotenzija
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često
Dijareja
Često
Povraćanje,bol u abdomenu, mučnina
Povremeno
Konstipacija,meteorizam,dispepsija, gastritis, disfagija,abdominalna distenzija, suva usta,podrigivanje(eruktacija),ulceracije u ustima, hipersekrecijapljuvačnih žlezda
Nepoznate učestalosti
Pankreatitis, diskoloracija jezika
Hepatobilijarni poremećaji
Retko
Poremećajfunkcijejetre,holestatska žutica
Nepoznate učestalosti
Insuficijencija jetre (koja retkodovodi do smrti(videti odeljak4.4), fulminantnihepatitis, hepatička nekroza
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno
Osip, svrab, urtikarija, dermatitis, suva koža, hiperhidroza
Retko
Fotosenzitivna reakcija,akutna generalizirana egzantematozna pustuloza(AGEP)
Nepoznate učestalosti
Stevens-Johnson-ovsindrom,toksična epidermalna nekroliza,eritema multiforme
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Povremeno
Osteoartritis, mijalgija, bol u leđima, bol u vratu
Nepoznate učestalosti
Artralgija
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Povremeno
Dizurija, bol u bubregu
Nepoznate učestalosti
Akutna bubrežna insuficijencija, intersticijalni nefritis
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Povremeno
Metroragija, poremećaj testisa
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Povremeno
Edem, astenija, malaksalost, umor, edem lica, bol u grudima,pireksija, bol, periferni edem
Ispitivanja
Često
Smanjen broj limfocita, povećanbroj eozinofila, snižene vrednostibikarbonata u krvi, povećan brojbazofila, povećan broj monocita,povećan broj neutrofila
Povremeno
Povišene vrednosti aspartat aminotransferaze,povišene vrednosti alanin aminotransferaze,povišene vrednosti bilirubina ukrvi, povišene vrednosti uree ukrvi, povišene vrednosti kreatinina u krvi, abnormalne vrednosti kalijuma u krvi,povišene vrednosti alkalnefosfataze, povišene vrednosti hlorida, povišene vrednosti glukoze, povišene vrednosti trombocita,snižene vrednosti hematokrita, povišene vrednosti bikarbonata, abnormalne vrednosti natrijuma.
Povrede,trovanja i proceduralne komplikacije
Povremeno
Post-proceduralne komplikacije
Neželjena dejstva koja mogu biti ili su verovatno povezana sa profilaksom i lečenjem infekcija uzrokovanih Mycobacterium Avium Complex zasnivaju se na podacima iz kliničkih ispitivanja i post marketinškog praćenja. Ta se neželjena dejstva, bilo po vrsti ili po učestalosti, razlikuju od onih zabeleženih kod primene formulacija s trenutnim ili produženim oslobađanjem:
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često
Anoreksija
Poremećaji nervnog sistema
Često
Vrtoglavica, glavobolja, parestezija, disgeuzija
Povremeno
Hipoestezija
Poremećaji oka
Oštećenje vida
Poremećaji uha i centra ravnotežu
Često
Gluvoća
Povremeno
Oštećenje sluha, tinitusza
Kardiološki poremećaji
Povremeno
Palpitacije
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma često
Dijareja, bol u abdomenu, mučnina,meteorizam, nelagodnostu abdomenu, mekastolica
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno
Hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često
Osip, svrab
Povremeno
Stevens-Johnsonov sindrom, fotosenzitivnareakcija
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Često
Artralgija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Često
Umor
Povremeno
Astenija, malaksalost
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
Fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
4.9. Predoziranje
Neželjena dejstva uočena pri dozama višim od preporučenih, bila su slična neželjenim dejstvima prilikom
primene normalnih doza. Uobičajeni simptomi predoziranja makrolidnim antibioticima uključuju reverzibilni
gubitak sluha, jaku mučninu, povraćanje i dijareju. U slučaju predoziranja, ukoliko je potrebno, indikovana
je primena medicinskog uglja i opšta simptomatska terapija, kao i suportivne mere.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: makrolidi
ATC šifra: J01FA10
Mehanizam delovanja
Azitromicin je antibiotik širokog spektra delovanja, prvi predstavnik nove podvrste makrolidnih antibiotika
nazvane azalidi. Molekul je nastao dodavanjem atoma kiseonika na laktonski prsten eritromicina A.
Hemijsko ime azitromicina je 9-deoksi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicin A. Molekularna masa je 749,0.
Mehanizam delovanja azitromicina je vezivanje za 50 S podjedinicu ribozoma, čime se remeti sinteza
bakterijskih proteina i translokacija peptida.
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na azitromicin može biti prirodna ili stečena. Tri osnovna mehanizma bakterijske rezistencije
su: promena ciljnog mesta, promene u transportu antibiotika i modifikacija antibiotika.
Potpuna ukrštena rezistencija postoji između Streptococcus pneumoniae, beta hemolitičkog streptokoka
grupe A, Enterococcus faecalis i Staphylococcus aureus, uključujući i meticilin rezistentan S.aureus
(MRSA) na eritromicin, azitromicin, druge makrolide i linkozamine.
Antimikrobni spektar azitromicina uključuje različite Gram-pozitivne i Gram-negativne mikroorganizme,
anaerobe, kao i intracelularne i klinički atipične uzročnike.
MIC90 ≤ 0,01 mikrograma/mL
Mycoplasma pneumoniae
Haemophilus ducreyi
MIC90 0,01 – 0 mikrograma/mL
Moraxella catarrhalis
Gardnerella vaginalis
Bordetella pertussis
Mobiluncus species
Propionibacterium acnes
Actinomyces species
Borrelia burgdorferi
MIC900,1 – 2,0 mikrograma/mL
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Neisseria meningitidis
Neisseria gonorrhoeae
Helicobacter pylori
Campylobacter jejuni
Pasteurella multocida
Pasteurella haemolytica
Brucella melitensis
Bordetella parapertussis
Vibrio cholerae
Vibrio parahaemolyticus
Plesiomonas shigelloides
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus aureus*
Streptococcus pyogenes
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus agalactiae
Streptococcus viridans
Streptococcus group C, F, G
Peptococcus species
Peptostreptococcus species
Fusobacterium necrophorum
Clostridium perfringens
Bacteroides bivius
Chlamydia trachomatis
Chlamydia pneumoniae
Ureaplasma urealyticum
Listeria monocytogenes
MIC902,0 – 8,0 mikrograma/mL
Escherichia coli
Salmonella enteritidis
Salmonella typhi
Shigella sonnei
Yersinia enterocolitica
Acinetobacter calcoaceticus
Bacteroides fragilis
Bacteroides oralis
Clostridium difficile
Eubacterium lentum
Fusobacterium nucleatum
Aeromonas hydrophilia
*Eritromicin – osetljivi soj
Osetljivost:
Prevalenca stečene rezistentnosti može da varira geografski kao i sa vremenom kod odabranih sojeva, tako
da je poželjno imati lokalne informacije u situaciji vezanoj za rezistentnost, posebno pri lečenju teških
infekcija.
Ukoliko je potrebno, treba zatražiti savet stručnjaka onda kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da
dovodi u pitanje korist primene leka u lečenju nekih oblika infekcije.
Antimikrobni spektar azitromicina
Uzročnici koji su obično osetljivi
Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi
Staphylococcus aureus
Meticilin-osetljiv
Streptococcus pneumoniae
Penicilin-osetljiv
Streptococcus pyogenes (Group A)
Aerobni Gram-negativni mikroorganizmi
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Legionella pneumophila
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Anaerobni mikroorganizmi
Clostridium perfringens
Fusobacterium spp.
Prevotella spp.
Porphyriomonas spp.
Ostali mikroorganizmi
Chlamydia trachomatis
Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem
Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi
Streptococcus pneumoniae
Penicilin-intermedijarno rezistentan
Penicilin-rezistentan
Prirodno rezistentni mikroorganizmi
Aerobni Gram-pozitivni mikroorganizmi
Enterococcus faecalis
Staphylococci MRSA, MRSE*
Anaerobni mikroorganizmi
Bacteroides fragilis grupa
٭ Meticilin rezistentni stafilokoki imaju visoku prevalenciju stečene rezistencije na makrolide i ovde su
navedeni jer su retko osetljivi na azitromicin
Azitromicin tablete 500mg/dan, 3 dana/nedeljno, 3 nedelje (4.5g/nedeljno) su ispitvane u terapiji
hroničnog prostatitisa izazvanog bakterijom Chlamydia trachomatis u 4 randomizovane
kontrolisane kliničke studije na ukupno 235 pacijenata u poređenju sa oralno primenjenim
ciprofloksacinom, doksiciklinom i klaritromicinom. Rezultati su pokazali da je azitromicin
primenjen oralno tokom 3 nedelje pokazao mikrobiološku i kliničku efikasnost.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Posle oralne administracije, biološka raspoloživost azitromicina iznosi približno 37%. Maksimalne vrednosti
u plazmi se dostižu posle 2 – 3 sata.
Distribucija
Oralno primenjen azitromicin brzo prelazi iz plazme u tkiva i organe. Kinetičke studije su pokazale značajno
više nivoe azitromicina u tkivima u odnosu na plazmu (do 50 puta više od maksimalne zabeležene
koncentracije u plazmi), što ukazuje da se aktivna supstanca u velikoj meri vezuje u tkivima.
Vezivanje azitromicina za proteine u serumu je varijabilno i zavisno od serumske koncentracije kreće se od
52% u 0.05 mg/L do 12% u 0,5 mg/L.
Volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosi približno 31 L/kg.
Ekskrecija
Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme blisko odražava poluvreme deplecije iz tkiva od 2 – 4 dana.
Oko 12% intravenski primenjene doze se izlučuje u urinu u nepromenjenom obliku u roku od 3 dana.
Azitromicin se izlučuje bilijarnim putem uglavnom u nepromenjenom obliku, što je najvažniji put njegove
eliminacije, pa su naročito visoke koncentracije nepromenjenog azitromicina prisutne u žuči. Identifikovano
je deset metabolita (formirani N- i O- demetilacijom, hidroksilacijom dezosamina i aglikonskih prstenova
kao i cepanjem konjugata klanidoze) koji su mikrobiološki neaktivni (poređenjem HPLC i mikrobiološke
metode).
U ispitivanjima na životinjama nađene su visoke koncentracije azitromicina u fagocitima. Takođe je
utvrđeno da se veće koncentracije azitromicina oslobađaju za vreme aktivne fagocitoze nego za vreme
inaktivne fagocitoze. Shodno tome, u ispitivanjima na životinjama je izmerena visoka koncentracija
azitromicina u fokusima zapaljenja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka
U studijama na životinjama sa visokim dozama u kojima su primenjivane koncentracije aktivne supstance 40
puta više od onih koje bi se primenjivale u kliničkoj praksi, zabeleženo je da azitromicin izaziva reverzibilnu
fosfolipidozu, generalno bez vidljivih toksikoloških posledica. Nema dokaza da ovo ima bilo kakav značaj za
normalnu upotrebu azitromicina kod ljudi. Azitromicin nije uzrokovao toksične reakcije kod bolesnika kada
se davao u skladu s preporukama.
Kancerogeni potencijal
Kancerogenost azitromicina nije ispitivana, s obzirom na predviđenu kratkotrajnu primenu kod čoveka i
odsutnost znakova kancerogenog potencijala.
Mutageni potencijal
Azitromicin nije pokazao mutageni potencijal u standardnim in vitro i in vivo ispitivanjima genske i
hromozomske mutagenosti.
Reproduktivna toksičnost
Embriotoksičnost je ispitivana kod miševa i pacova. Nisu zapaženi teratogeni efekti azitromicina. Kod
skotnih ženki pacova koje su primale doze od 100 i 200 mg/kg azitromicina dnevno zapaženo je smanjeno
dobijanje na težini i slabija fetalna osifikacija. U ispitivanju perinatalne i postnatalne toksičnosti kod pacova
je uz doze ≥50 mg/kg/dnevno zapažena blaga retardacija fizičkog razvoja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro:
Natrijum-skrobglikolat (tip A)
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni
Talk
Povidon K 90
Celuloza, mikrokristalna silikonizovana
Magnezijum – stearat
Film:
Kopovidon
Etilceluloza 20 cps
Titan-dioksid (E 171) C.I. 77891
Talk
Indigotin Lack (E 132) C.I.73015:1 (13%)
Grin Lack 8% (Indigotin (E 132) C.I. 73015:1 i Chinolin gelb (E 104) C.I. 47005:1).
Makrogol 6000.
6.2. Inkompatibilnost
Nije primenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mere opreza pri čuvanju
Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja <i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka>
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister sa 3 film tablete.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sadrži 1 blister (ukupno 3 film tablete) i Uputstvo za lek.
6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga
uputstva za rukovanje lekom)
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM AD VRŠAC, Republika Srbija, Vršac,
Beogradski put b.b.
8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET
515-01-01514-19-001
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U
PROMET
Datum prve dozvole: 03.12.2003
Datum poslednje obnove dozvole: 24.01.2020.