1. IME LEKA
Bactrim®, 400 mg/80 mg, tableta
INN: sulfametoksazol, trimetoprim
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži: sufametoksazola 400 mg i trimetoprima 80 mg.
Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugle, bikonveksne tablete, bele do žućkasto-bele boje sa naznačenom podeonom linijom na jednoj strani i nazivom „BACTRIM” na drugoj strani.
Tableta se može podeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Bactrim je indikovan za terapiju sledećih infekcija izazvanih osetljivim mikroorganizmima (videti odeljak
5.1):
Terapija i profilaksa pneumonije izazvane Pneumocystis jiroveci (raniji naziv Pneumocystis carinii)
Terapija i profilaksa toksoplazmoze.
Terapija nokardioze.
Sledeće infekcije mogu biti lečene lekom Bactrim, i to kada postoji dokaz o osetljivosti bakterije na lek i onda kada postoji dobar razlog za upotrebu kombinacije TMP-SMZ a ne pojedinačnog antibiotika:
Akutna, nekomplikovana infekcija urinarnog trakta.
Akutna egzacerbacija hroničnog bronhitisa.
Potrebno je konsultovati zvanične farmakoterapijske vodiče o adekvatnoj primeni antibakterijskih lekova.
4.2. Doziranje i način primene
Preporuke za standardno doziranje kod akutnih infekcija
Odrasli i deca preko 12 godina:
Tablete – 2 tablete na svakih 12 sati
Ova doza približno odgovara 6 mg trimetoprima i 30 mg sulfametoksazola po kg telesne mase u toku 24 sata.
Terapiju treba nastaviti još dva dana nakon nestanka simptoma bolesti; kod većine pacijenata terapija treba da traje najmanje 5 dana. Ako ne dolazi do kliničkog poboljšanja ni nakon 7 dana od početka terapije, potrebno je iznova razmotriti terapiju.
Kao alternativa standardnom doziranju, pokazano je da je kratkotrajni tretman od 1 do 3 dana efekasan kod akutnih nekomplikovanih infekcija donjeg urinarnog trakta ( Urinarne infekcije ).
Stariji pacijenti
Videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka (odeljak 4.4). Ukoliko nije posebno navedeno,
preporučuje se standardno doziranje.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:
Nisu dostupni podaci koji su u vezi sa doziranjem kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.
Posebne preporuke vezane za doziranje
(Standardno doziranje se primenjuje ako nije drugačije naznačeno.)
Kada je doziranje izraženo kao doziranje tableta, to se odnosi na tablete za odrasle, odnosno 400 mg
sulfametoksazola i 80 mg trimetoprima. Ako se koristi drugačija formulacija leka, potrebno je prilagoditi
dozu na odgovarajući način.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Odrasli i deca preko 12 godina (nema dostupnih informacija za pedijatrijske pacijente mlađe od 12 godina):
Klirens kreatinina (mL/min) >30
Preporučena shema doziranja – standardno doziranje (2 tablete na svakih 12 sati)
Klirens kreatinina (mL/min) 15-30
Preporučena shema doziranja – polovina standardne doze (1 tableta na svakih 12 sati
Klirens kreatinina (mL/min) <15
Preporučena shema doziranja – ne preporučuje se upotreba Bactrima
Preporučuje se određivanje koncentracije sulfametoksazola u plazmi u intervalima 2-3 dana i to u uzorcima koji su dobijeni 12 sati nakon primene leka. Ako je koncentracija ukupnog sulfametoksazola veća od 150 mikrograma /mL, onda terapiju treba prekinuti sve dok se vrednosti ne spuste ispod 120 mikrograma /mL.
Pneumocystis jirovecii pneumonitis:
Terapija: Preporučuje se veća doza, 100 mg sulfametoksazola i 20 mg trimetoprima po kg telesne mase po danu, u dve ili više podeljenih doza, u toku dve nedelje. Cilj je da se postigne maksimalna koncentracija trimetoprima u serumu ili plazmi, koja je veća ili jednaka 5 mikrograma /mL (ustanovljena kod pacijenata koji dobijaju jednosatnu infuziju intravenski primenjenog leka (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva).
Prevencija
Odrasli (>18 godina): Sledeći dozni režim može da se primenjuje:
160 mg trimetoprima/800 mg sulfametoksazola dnevno, 7 dana u nedelji.
160 mg trimetoprima/800 mg sulfametoksazola, tri puta nedeljno, svaki drugi dan.
320 mg trimetoprima/1600 mg sulfametoksazola dnevno, u dve podeljene doze, tri puta nedeljno, svaki drugi
dan.
Pedijatrijska populacija (>12 do <18 godina): Sledeći dozni režim može da se primenjuje dok traje period
rizika (Videti: Preporuke za standardno doziranje kod akutnih infekcija):
Standardno doziranje (2 tablete na svakih 12 sati), sedam dana u nedelji.
Standardno doziranje (2 tablete na svakih 12 sati), tri puta nedeljno, svaki drugi dan.
Standardno doziranje (2 tablete na svakih 12 sati), tri puta nedeljno, danima za redom.
4 tablete jednom dnevno, tri puta nedeljno, danima za redom
Dnevna doza data u danu terapije se procenjuje kao 150 mg trimetoprima/m2/dan i 750 mg sulfametoksazola/m2 /dan. Ukupna dnevna doza ne sme da premaši vrednosti od 320 mg trimetoprima i 1600 mg sulfametoksazola.
Nokardioza:
Ne postoji konsenzus o najpogodnijem doziranju. Koristi se doza za odrasle od 6 do 8 tableta dnevno u
periodu do 3 meseca.
Ne postoji konsenzus o najpogodnijem doziranju u terapiji ili prevenciji ovog oboljenja. Odluku o tome treba doneti na osnovu kliničkog iskustva. Kada je profilaksa u pitanju, mogu biti odgovarajuće doze koje se preporučuju za prevenciju Pneumocystis jirovecii pneumonitisa.
Način primene:
Lek se uzima oralno.
Može biti bolje da se lek uzima sa nešto hrane ili vode da bi se minimizirale moguće gastrointestinalne
smetnje.
4.3. Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu(e) supstancu(e), sulfonamide, trimetoprim, kotrimoksazol ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Lek Bactrim ne davati pacijentima sa teškim oštećenjem parenhima jetre. Kontraindikovan je kod teške insuficijencije bubrega gde ne mogu da se sprovedu ponovljena određivanja koncentracije TMa i SMZ-a u plazmi.
Lek Bactrim ne davati deci u toku prvih šest nedelja života.
Primena kod pacijenata sa lekovima (trimetoprim i/ili sulfonamidi) indukovanom imunskom trombocitopenijom u istoriji bolesti.
Primena kod pacijenata sa akutnom porfirijom.
4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka
Fatalni ishod, iako veoma retko, zabeležen je u vezi sa teškim neželjenim reakcijama kao što su StevensJohnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, fulminanta nekroza jetre, agranulocitoza, aplastična anemija, druge krvne diskrazije i preosetljivost respiratornog trakta.
U toku primene ovog leka, zabeležene su reakcije kože koje ugrožavaju život, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.
Pacijente treba posavetovati u vezi znakova i simptoma i pažljivo pratiti reakcije na koži. Najveći rizik od ovih reakcija je u toku prvih nedelja terapije.
Ukoliko su prisutni simptomi i znaci ovih reakcija (progresivni osip kože često sa plikovima ili mukoznim lezijama), treba prekinuti terapiju ovim lekom (videti odeljak 4.8).
Najbolji rezultati kod ovih kožnih reakcija postižu se kada se rano dijagnostikuju i kada se odmah prekine sa davanjem bilo kog sumnjivog leka. Rani prekid je udružen sa boljom prognozom.
Ukoliko se kod pacijenta koji uzima ovaj lek razviju ove kožne reakcije, lek se ne sme nikada više ponovo uvoditi u terapiju kod tog pacijenta.
Poseban oprez se uvek savetuje kod primene leka kod starijih pacijenata, zato što je ova grupa osetljivija na neželjena dejstva leka i kod njih postoji veća verovatnoća nastanka teških neželjenih reakcija, pogotovo kada već postoje komplikovana stanja poput oštećenja funkcije bubrega i/ili jetre i/ili istovremena primena drugih lekova.
Za pacijente sa poznatim oštećenjem funkcije bubrega, treba primeniti posebne preporuke vezane za doziranje (videti odeljak 4.2).
Potrebno je obezbediti adekvatno izlučivanje urina sve vreme. Retki su dokazi o kristaluriji in vivo, mada su kristali sulfonamida zapaženi u ohlađenom urinu pacijenata na terapiji. Rizik može da bude povećan kod pacijenata sa malnutricijom.
Savetuje se redovna kontrola krvne slike kod dugotrajne primene leka Bactrim ili kod pacijenata sa deficijencijom folata ili kod starijih, pošto postoji mogućnost asimptomatskih promena hematoloških parametara zbog nedostatka dostupnog folata. Može se razmotriti suplementacija folnom kiselinom tokom terapije, ali ovome treba pristupiti sa posebnim oprezom zbog moguće interferencije sa antimikrobnim dejstvom leka (videti odeljak 4.5).
Kod pacijenata sa deficijencijom glukozo-6-fosfat dehidrogenaze (G6PD), postoji mogućnost nastanka hemolize.
Bactrim treba oprezno davati pacijentima sa ozbiljnom atopijom ili bronhijalnom astmom.
Ovaj lek ne bi trebalo koristiti u terapiji streptokoknog faringitisa izazvanog beta-hemolitičnim streptokokom grupe A, jer je za ovu vrstu infekcije orofarinksa efikasniji penicilin.
Primećeno je da trimetoprim negativno utiče na metabolizam fenilalanina. Ovo nema značaj za pacijente sa fenilketonurijom koji se pridržavaju odgovarajuće dijete.
Treba izbegavati primenu leka Bactrim kod pacijenata kod kojih postoji ili se sumnja na povećan rizik od
porfirije. I trimetoprim i sulfonamidi (iako ne specifično sulfametoksazol) su bili povezivani sa kliničkom
egzacerbacijom porfirije.
Pažljivo praćenje koncentracije kalijuma i natrijuma u serumu se nalaže kod pacijenata sa rizikom od hiperkalemije i hiponatremije.
Bactrim je povezivan sa metaboličkom acidozom onda kada su drugi mogući uzroci isključeni. Pažljivo praćenje se uvek savetuje kada se sumnja na metaboličku acidozu.
Bactrim ne bi trebalo davati pacijentma sa teškim hematološkim poremećajima (videti odeljak 4.8 Neželjena dejstva) izuzev ako to nije pod posebnim nadzorom. Bactrim je davan pacijentima koji su primali citotoksične lekove, sa malim dodatnim dejstvom ili bez njega na koštanu srž ili perifernu krv.
Bactrim treba koristiti samo gde je, prema proceni lekara, korist od terapije veća u odnosu na moguće rizike; treba razmotriti primenu jednog efikasnog antibakterijskog leka.
4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
Interakcije sa laboratorijskim testovima: trimetoprim može da utiče na vrednosti kreatinina u plazmi/serumu, kada se koristi reakcija sa alkalnim pikratom. Ovo može da rezultira povećanim vrednostima serum/plazma kreatinina oko 10%. Klirens kreatinina je smanjen: bubrežna tubularna sekrecija kreatinina je smanjena od 23 do 9%, dok glomerularna filtracija ostaje nepromenjena.
Zidovudin: u nekim situacijama, istovremeno primenjen zidovudin može da poveća rizik od hematoloških
neželjenih dejstava TMP-SMZ. Ako je neophodna istovremena primena sa zidovudinom, potrebno je razmotriti praćenje hematoloških parametara.
Ciklosporin: primećeno je reverzibilno pogoršanje bubrežne funkcije kod pacijenata koji su bili na terapiji ciklosporinom i TMP-SMZ nakon transplantacije bubrega.
Rifampicin: istovremena primena rifampicina i TMP-SMZ rezultuje smanjenjem poluvremena eliminacije u plazmi za trimetoprim i to nakon perioda od jedne nedelje. Ne smatra se da je ovo od kliničkog značaja.
Kada se trimetoprim istovremeno primenjuje sa lekovima koji formiraju katjone kod fizioloških vrednosti pH i takođe se delimično izlučuju aktivnom renalnom sekrecijom (npr. prokainamid, amantadin), postoji mogućnost kompetitivne inhibicije ovog procesa što može da vodi ka povećanju koncentracije u plazmi jednog ili oba leka.
Diuretici (tiazidi): kod starijih pacijenata koji istovremeno dobijaju diuretike, uglavnom tiazidne, postoji
povećan rizik od nastanka trombocitopenije sa ili bez purpure.
Pirimetamin: povremeni izveštaji ukazuju na to da pacijenti koji primaju pirimetamin u dozama većim od 25 mg nedeljno mogu da razviju megaloblastnu anemiju ako istovremeno dobijaju TMP-SMZ.
Varfarin: pokazano je da TMP-SMZ povećava antikoagulantno dejstvo varfarina putem stereoselektivne inhibicije njegovog metabolizma. Sulfametoksazol može da izmesti varfarin sa plazma-albumin proteinvezujućeg mesta, in vitro. Stoga se savetuje pažljivo kontrolisanje antikoagulantne terapije u toku terapije TMP-SMZ kombinacijom.
Fenitoin: TMP-SMZ produžava poluvreme eliminacije fenitoina te bi njihova istovremena primena mogla da rezultuje povećanom dejstvu fenitoina. Savetuje se pažljivo praćenje stanja pacijenta i koncentracije fenitoina u serumu.
Digoksin: pokazano je da istovremena primena trimetoprima i digoksina dovodi do povećanja koncentracije digoksina u plazmi kod nekih starijih pacijenata.
Metotreksat: TMP-SMZ može da poveća koncentraciju slobodnog metotreksata u plazmi. Ukoliko se terapija TMP-SMZ smatra odgovarajućom kod pacijenata koji dobijaju i neki drugi antifolatni lek kao što je metotreksat, potrebno je razmotriti suplementaciju folatima (videti odeljak 4.4).
Trimetoprim interferira sa testom za određivanje metotreksata u serumu, i to kada se koristi dihidrofolat reduktaza iz Lactobacillus casei. Ne dolazi do interferencije ukoliko se metotreksat određuje radioimunoesejom.
Lamivudin: primena TMP-SMZ, 160 mg/800 mg, zbog komponente trimetoprima dovodi do povećanja lamivudima za 40%. Lamivudin nema dejstvo na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola.
Interakcija sa hipoglikemijskim lekovima iz grupe derivata sulfoniluree nije uobičajena, ali postoje podaci o potenciranju njegovog dejstva.
Hiperkalemija: oprez je potreban kod svih pacijenata koji uzimaju i druge lekove koji dovode do hiperkalemije.
Repaglinid: trimetoprim može da poveća koncentraciju repaglinida i tako dovede do hipoglikemije.
Folna kiselina: pokazano je da suplementacija folnom kiselinom interferira sa antimikrobnim dejstvom TMP-SMZ. Ovo je zapaženo kod profilakse i terapije Pneumocystis jirovecii pneumonije.
Kontraceptivi: zabeleženi su slučajevi neuspešne primene oralnih kontraceptiva kada su se uzimali istovremeno sa antibioticima. Mehanizam ovog dejstva nije utvrđen. Žene koje su na terapiji antibioticima treba da uz oralne kontraceptive dodatno koriste metode mehaničke zaštite od neželjene trudnoće ili da izaberu neki drugi način zaštite.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Trimetoprim i sulfametoksazol prolaze kroz placentu i njihova bezbedna primena kod trudnica nije ustanovljena. Case-control studije su pokazale moguću vezu između izloženosti antagonistima folata i fetalnih malformacija.
Trimetoprim je antagonist folata i u studijama na životinjama je pokazano da obe aktivne supstance dovode do abnormalnosti ploda (videti odeljak 5.3).
Bactrim ne treba koristiti u trudnoći, pogotovo ne u prvom trimestru, osim ukoliko je zaista neophodno. Ukoliko se koristi, onda je potrebno razmotriti suplementaciju folnom kiselinom.
Postoji kompeticija između sulfametoksazola i bilirubina za vezivanje za plazma albumin. Pošto značajne koncentracije leka koji uzima majka perzistiraju nekoliko dana u novorođenčetu, postoji rizik od neonatalne hiperbilirubinemije, sa udruženim teorijskim rizikom od nastanka kernikterusa, kada buduća majka uzima lek Bactrim neposredno pre porođaja. Teorijski rizik je naročito značajan kod novorođenčadi kod kojih postoji povećan rizik od hiperbilirubinemije, kao što su oni koji su prevremeno rođeni i oni koji imaju deficit glukozo 6 fosfat dehidrogenaze.
Dojenje
Obe komponente leka Bactrim, i TMP i SMZ, se izlučuju u majčino mleko. Stoga bi primenu ovog leka trebalo izbeći u kasnoj trudnoći i u periodu dojenja kada majka ili odojče imaju povećan rizik od razvoja hiperbilirubinemije. Dodatno, primenu leka Bactrim treba izbegavati kod beba mlađih od 8 nedelja zbog predispozicije ka hiperbilirubinemiji.
4.7. Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Ne postoje studije u kojima je ispitivan uticaj leka Bactrim na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Štetan uticaj na ove aktivnosti se ne može predvideti na osnovu farmakoloških svojstava leka. Ipak treba imati na umu klinički status pacijenta i profil neželjenih događaja koji se vezuju za uzimanje leka Bactrim, kada se razmatra sposobnost pacijenta da rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Kategorije učestalosti dole navedenih neželjenih dejstava su procenjene. Za većinu događaja, odgovarajući podaci za procenu incidence nisu bili dostupni. Dodatno, incidenca neželjenih događaja može da varira u zavisnosti od indikacije.
Za određivanje učestalosti veoma čestih do retkih neželjenih reakcija korišćeni su podaci dobijeni u velikim publikovanim kliničkim studijama. Veoma retke nuspojave su prvenstveno određene na osnovu postmarketinških podataka te stoga više odgovaraju učestalosti prijavljivanja nego stvarnoj učestalosti.
Učestalost neželjenih dejstava je navedena prema sledećoj konvenciji o učestalosti:
Veoma često ≥ 1/10; često ≥ 1/100 do < 1/10; povremeno ≥1/1000 do < 1/100; retko ≥ 1/10000 do < 1/1000 i veoma retko < 1/10000.
Infekcije i infestacije
Često: kandidijaza
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma retko: leukopenija, neutropenija, trombocitopenija, agranulocitoza, megaloblastna anemija, aplastična anemija, hemolitička anemija, methemoglobinemija, eozinofilija, purpura, hemoliza kod nekih osetljivih pacijenata sa deficitom glukozo-6-fosfat dehidrogenaze.
Poremećaji imunskog sistema
Veoma retko: serumska bolest, anafilaktička reakcija, alergijski miokarditis, angioedem, pireksija, HenochSchoenlein-ova purpura, nodozni periarteritis, sistemski lupus eritematozus.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma često: Hiperkalemija
Veoma retko: Hipoglikemija, hiponatremija, smanjenje apetita, metabolička acidoza, bubrežna tubularna
acidoza.
Psihijatrijski poremećaji
Veoma retko: Depresija, halucinacije.
Poremećaji nervnog sistema
Često: Glavobolja
Veoma retko: aseptični meningitis*, konvulzije, periferni neuritis, ataksija, vertigo, tinitus, vrtoglavica.
Poremećaji oka
Veoma retko: Uveitis
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Veoma retko: Kašalj, dispneja, infiltracija pluća*
Gastriointestinalni poremećaji
Manje često: Povraćanje
Veoma retko: Glositis, stomatitis, pseudomembranozni kolitis, pankreatitis.
Hepatobilijarni poremećaji
Veoma retko: Povećane vrednosti transaminaza, povećana koncentracija bilirubina u krvi, holestatska žutica, hepatična nekroza1
Poremećaji kože i potkožnog tkiva*
Često: Osip.
Veoma retko: Fotosenzitivnost, eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza*
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Veoma retko: Artralgija, mijalgija.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Veoma retko: Oštećenje funkcije bubrega (ponekad prijavljeno kao bubrežna insuficijencija),
tubulointersticijalni nefritis.
*videti opis odabranih neželjenih reakcija 1 holestatska žutica i nekroza jetre mogu biti fatalni.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Aseptični meningitis
Aseptični meningitis je reverzibilan i brzo prestaje po prekidu uzimanja leka, ali se u brojnim slučajevima ponovo javlja ukoliko se ponovi davanje bilo kombinacije trimetoprim i sulfametoksazol ili samo trimetoprima.
Hipersenzitivna plućna reakcija
Kašalj, dispneja i infiltracija pluća mogu da budu rani pokazatelji respiratorne preosetljivosti koja, veoma
retko, može biti fatalna.
Teške neželjene reakcije kože
Prijavljeni su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (videti odeljak 4.4).
Reakcije u vezi terapije Pneumocystis jiroveci (P. carinii) pneumonije (PJP)
Veoma retko: teške reakcije preosetljivosti, osip, pireksija, neutropenija, trombocitopenija, povećane
vrednosti enzima jetre, hiperkalemija, hiponatremija, rabdomioliza.
Pri velikim dozama koje se koriste u terapiji PJP javljaju se i prijavljuju teške reakcije preosetljivosti što
zahteva prekid terapije. Ove reakcije se prijavljuju kod PJP pacijenata koji su ponovo izloženi TMP-SMZ,
ponekad posle doznog intervala od par dana.
Rabdomioliza je uočena kod HIV pozitivnih pacijenata koji dobijaju TMP-SMZ u profilaksi PJP.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava
kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
4.9. Predoziranje
Simptomi
Verovatni znaci/simptomi predoziranja su mučnina, povraćanje, vrtoglavica i konfuzija.
Kod akutnog predoziranja trimetoprimom prijavljena je depresija koštane srži.
Terapija
Ako nema povraćanja, poželjno je indukovati ga. Od koristi može da bude gastrična lavaža iako je gastrointestinalna resorpcija veoma brza i gotova nakon približno dva sata. Ovo možda nije slučaj kod velikih predoziranja. Primena tečnosti se preporučuje u zavisnosti od stanja bubrežne funkcije ako je produkcija urina mala.
I trimetoprim i aktivni sulfametoksazol su umereno dijalizabilni hemodijalizom. Peritonealna dijaliza nije
delotvorna.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu;
Sulfonamidi i trimetoprim.
ATC šifra: J01EE01
Mehanizam dejstva
Sulfatetoksazol kompetitivno inhibira utilizaciju paraaminobenzoeve kiseline (PABA) u sintezi dihidrofolata od strane bakterijske ćelije i tako deluje bakteriostatski. Trimetoprim reverzibilno inhibira bakterijsku dihidrofolat reduktazu, enzim koji učestvuje u metaboličkom putu folata pretvarajući dihidro- u tetrahidrofolat. U zavisnosti od stanja, njegovo dejstvo može biti baktericidno. Tako trimetoprim i sulfametoksazol blokiraju dva uzastopna koraka u biosintezi purina te i nukleinskih kiselina bitnih za mnoge bakterije. Ovo dejstvo značajno pojačava in vitro aktivnost između dva leka.
Trimetoprim se vezuje za plazmodijalnu dihidrofolat reduktazu ali slabije nego za bakterijski enzim. Afinitet njegovog vezivanja za ovaj enzim kod sisara je nekih 50000 puta manji nego za odgovarajući enzim kod bakterije.
Mehanizam rezistencije
In vitro studije su pokazale da se rezistencija bakterija može razviti sporije sa sulfametoksazolom i trimetoprimom u kombinaciji nego sa pojedinačnim komponentama.
Rezistencija na sulfametoksazol može da nastane uz pomoć različitih mehanizama. Pomoću mutacije bakterije dolazi do povećanja koncentracije PABA i tako kompeticija sa sulfametoksazolom rezultuje smanjenjem njegovog dejstva na enzim dihidropteroat sintetazu. Sledeći mehanizam rezistencije je plazmidom posredovan i rezultira produkcijom izmenjenog enzima dihidropteroat sintetaze, sa smanjnjem afiniteta za sulfametoksazol.
Rezistencija na trimetoprim nastaje preko plazmid-posredovanih mutacija što rezultuje u produkciji izmenjenog enzima dihidrofolat reduktaze koji ima smanjen afinitet za trimetoprim.
Trimetoprim se vezuje za plazmodijalnu dihidrofolat reduktazu ali slabije nego za bakterijski enzim. Afinitet njegovog vezivanja za ovaj enzim kod sisara je nekih 50000 puta manji nego za odgovarajući enzim kod bakterije.
Mnoge uobičajene patogene bakterije su osetljive in vitro na trimetoprim i sulfametoksazol u koncentracijama daleko nižim od onih koje su prisutne u krvi, tkivnim tečnostima i urinu nakon primene preporučenih doza. Ono što je zajedničko sa drugim antibioticima je međutim to što in vitro aktivnost ne znači da će se iskazati i klinička efikasnost. Stoga se mora obratiti pažnja na to da zadovoljavajući rezultati testova osetljivosti bakterija jesu oni koji se postižu u preporučenim medijumima u kojima nema inhibitornih supstanci, pogotovo timidina i timina.
Preporučeni kriterijumi osetljivosti
EUCAST
Enterobacteriaceae: S≤ 2 R> 4
S. maltophilia: S≤ 4 R> 4
Acinetobacter: S≤ 2 R> 4
Staphylococcus: S≤ 2 R> 4
Enterococcus: S≤ 0,032 R> 1
Streptococcus ABCG: S≤ 1 R> 2
Streptococcus pneumoniae: S≤ 1 R> 2
Hemophilus influenza: S≤ 0,5 R> 1
Moraxella catarrhalis: S≤0,5 R >1
Psuedomonas aeruginosa i druge ne-enterobacteriaceae: S≤ 2* R> 4* S = osetljive, R =rezistentne. *Ovo su preporučene vrednosti pošto za ove organizme nisu dostupni podaci od strane EUCAST.
Trimetoprim : sulfametoksazol u odnosu 1:19. Vrednosti su izražene kao koncentracija trimetoprima.
Antibakterijski spektar
Prevalencija rezistencije može da se razlikuje geografski i vremenom za selektovane vrste te su poželjne lokalne informacije o rezistenciji, naročito kada je u pitanju terapija teških infekcija. Po potrebi i kada je lokalna prevalencija rezistencije tolika da korišćenje leka za neke vrste infekcija postaje upitno, potrebno je potražiti savet stručnjaka. Sledeće informacije pružaju samo približan uvid o verovatnoći da li će neki organizam biti osetljiv na TMP-SMZ ili ne.
Osetljivost bakterija na TMP-SMZ je prikazana u tabeli:
Najčešće osetljivi mikroorganizmi:
Gram-pozitivni aerobi:
Staphylococcus aureus
Staphylococcus saprophyticus
Streptococcus pyogenes
Gram-negativni aerobi:
Enterobacter cloacae
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Salmonella spp.
Stenotrophomonas maltophilia
Yersinia spp.
Organizmi kod kojih bi stečena rezistencija mogla predstavljati problem:
Gram-pozitivni aerobi:
Enterococcus faecalis
Enterococcus faecium
Nocardia spp.
Staphylococcus epidermidis
Streptococcus pneumoniae
Gram-negativni aerobi:
Citrobacter spp.
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella pneumonia
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Serratia marcesans
Inherentno rezistentni mikroorganizmi:
Gram-negativni aerobi:
Pseudomonas aeruginosa
Shigella spp.
Vibrio cholerae
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon oralne primene, trimetoprim i sulfametoksazol se resorbuju brzo i skoro u potpunosti. Prisustvo hrane ne odlaže resorpciju leka. Maksimalne koncentracije u krvi se pojavljuju između jedan i četiri sata nakon ingestije leka i postignuta koncentracija je u vezi sa dozom. Efektivne koncentracije leka perzistiraju u krvi do 24 sata nakon uzete terapijske doze. Koncentracije u stanju ravnoteže kod odraslih se postižu nakon 2 3 dana doziranja. Nijedna komponentna nema znatan efekat na postignute koncentracije u krvi.
Distribucija
Približno 50% trimetoprima se vezuje za proteine plazme.
Koncentracije trimetoprima u tkivima su generalno više nego odgovarajuće koncentracije u plazmi; pogotovo su visoke u plućima i bubrezima. Koncentracije trimetoprima prevazilaze one u plazmi i u slučaju žuči, tečnosti i tkivu prostate, pljuvačke, ispljuvka i vaginalnog sekreta. Koncentracije u očnoj vodici, mleku, cerebrospinalnoj tečnosti, srednjem uhu, sinovijalnoj tečnosti i intersticijalnoj tečnosti su adekvatni za antibakterijsku aktivnost. Trimetoprim prolazi u amnionsku tečnost i koncentracije koje dostiže u tkivima ploda su približne onima u serumu majke.
Približno 66% sulfametoksazola se vezuje za proteine plazme. Koncentracije aktivnog sulfametoksazola u amnionskoj tečnosti, očnoj vodici, žuči, cerebrospinalnoj tečnosti, srednjem uhu, ispljuvku, sinovijalnoj tečnosti i intersticijalnoj tečnosti je reda 20 – 50% od koncentracije u plazmi.
Biotransformacija
Od 15 do 30% doze sulfametoksazola se izlučuje putem bubrega u neizmenjenom obliku. Ova komponenta se intenzivnije metaboliše od trimetoprima, preko acetilacije, oksidacije ili glukuronidizacije. U toku 72 sata, približno 85% doze se može naći u urinu kao nepromenjen lek plus N4 acetilovani metabolit.
Eliminacija
Poluvreme eliminacije trimetoprima kod ljudi je u opsegu od 8,6 do 17 sati kada je bubrežna funkcija normalna. Uvećava se za faktor 1,5 do 3 kada je klirens kreatinina manji od 10 mL/min. Nema značajne razlike kod starijih pacijenata u poređenju sa mlađim pacijentima.
Glavni put eliminacije trimetoprima je putem bubrega, približno 50% doze se izlučuje urinom u toku 24 sata, kao nepromenjen lek. Nekoliko metabolita je identifikovano u urinu. Koncentracije trimetoprima u urinu znatno variraju.
Poluvreme eliminacije sulfametoksazola kod ljudi je u opsegu od 9 do 11 sati kada je bubrežna funkcija normalna. Nema promena poluvremena eliminacije aktivnog sulfametoksazola kada je bubrežna funkcija smanjena, ali se produžava poluvreme eliminacije glavnog acetilovanog metabolita kada je klirens kreatinina ispod 25 mL/min.
Glavni put eliminacije sulfametoksazola je putem bubrega; između 15 i 30% od date doze je prisutno u urinu kao aktivna forma leka.
Farmakokinetika obe komponente leka Bactrim u pedijatrijskoj populaciji sa normalnom funkcijom bubrega, zavisi od uzrasta. Izlučivanje komponenata leka je smanjeno kod novorođenčadi, u toku prva dva meseca života, a nakon toga i za trimetoprim i za sulfametoksazol postoji veći klirens i kraće poluvreme eliminacije.
Razlike su najizraženije kod malih beba (od 1,7 do 24 meseca) i smanjuju se vremenom, ako se uporede sa malom decom (uzrasta od jedne do 3,6 godina), decom (uzrasta 7,5 do 10 godina) i odraslima (videti odeljak 4.2).
Kod starijih bolesnika smanjen je bubrežni klirens sulfametoksazola.
Ostale posebne populacije
Poluvreme eliminacije trimetoprima se povećava 1,5 do 3 puta kada je klirens kreatinina manji od 10 mL/min. Kada klirens kreatinina padne na manje od 30 mL/min, doza leka mora da se smanji (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Posebnu pažnju treba usmeriti ka pacijentima sa teškim oštećenjem parenhima jetre jer su moguće izmene u resorpciji i metabolizmu trimetoprima i sulfametoksazola.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata je primećeno blago smanjenje bubrežnog klirensa sulfametoksazola ali ne i trimetoprima.
Pedijatrijska populacija
Videti Posebne preporuke vezane za doziranje u okviru odeljka 4.2.
5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka
U dozama većim od preporučenih terapijskih doza, trimetoprim i sulfametoksazol uzrokuju rascep nepca i druge malformacije fetusa kod pacova. Ovo je tipičan nalaz za antagoniste folne kiseline. Ovakvo dejstvo trimetoprima može da se prevenira primenom folne kiseline kao dodatka ishrani. Kod zečeva je uočen gubitak ploda kada su doze trimetoprima prevazilazile humane terapijske doze.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Natrijum-skrobglikolat;
Dokuzat-natrijum;
Povidon;
Magnezijum-stearat.
6.2. Inkompatibilnost
Nije primenljivo.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
6.4. Posebne mere opreza pri čuvanju
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.
6.5. Priroda i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je AL/PVC-PVC blister sa 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze dva blistera (20 tableta) i Uputstvo za lek.
6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd
8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET
515-01-02651-17-001
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U
PROMET
Datum prve dozvole: 20.07.1971.
Datum poslednje obnove dozvole: 02.04.2018.